Comme il est de coutume chez les Zoulous, il créa une nouvelle capitale qu’il appela Ulundi (la grande place). Il renforce son impi (armée), réintroduisant notamment des méthodes préconisées par Chaka et tombées en désuétude, et la modernise en l’équipant de fusils. Il bannit les missionnaires européens et incite probablement d’autres peuples africains à se soulever contre les Boers du Transvaal.
En 1878, Sir Henry Bartle Frere, administrateur britannique de l’Afrique du Sud, qui nourrissait le projet de soumettre le pays zoulou à l’autorité britannique, exigea des réparations suite à des incidents frontaliers et exigea le démantèlement de l’armée zoulou.
Le refus de Cetshwayo a conduit à la guerre anglo-zouloue de 1879. Malgré quelques défaites sévères, comme la bataille d’Isandlwana, les Britanniques ont quand même remporté la victoire; après la capture et l’incendie d’Ulundi le 4 juillet, Cetshwayo est déposé par les vainqueurs et exilé à Londres.
