Après des études à Trinidad où il entame une carrière de journaliste, Padmore obtient un visa pour étudier la médecine et le droit dans les universités Noires-Américaines de Fisk et Howard. En 1927, avec le militant Nigérian Nnamdi Azikiwe qu’il vient de rencontrer, Padmore tente en vain de créer une organisation d’étudiants Africains aux États-Unis. Dans la foulée, il rejoint le Parti communiste américain (PCUSA). Fin 1929, le secrétaire général du CPUSA, William Z. Foster, décide de l’envoyer à la Troisième Internationale (Komintern) à Moscou. Padmore ne remettra plus jamais les pieds aux États-Unis.
Devenu directeur du Bureau Nègre du Komintern, affichant une sensibilité plus léniniste que staniliste, Padmore s’installe à Hambourg, dans le Nord de l’Allemagne. Après un court exil à Vienne, il retourne dans la ville hanséatique d’où il correspond avec les mouvements syndicalistes, anticolonialistes, internationalistes et panafricanistes des années 1930 à la fin des années 1950. En juillet 1931, Padmore, qui prend la direction du Comité syndical international des travailleurs Noirs (ITUCNW), organise le premier Congrès international des travailleurs Noirs à Hambourg. Avec le militant communiste Noir James Ford, il a également fondé le magazine (The Negro Worker). Menacé par la montée du régime Nazi, Padmore est arrêté par la police politique à Hambourg, puis déporté à Londres en février 1933. Surveillé par les autorités britanniques, il passe les semaines suivantes entre Paris, Copenhague et Londres. Constatant l’ambiguïté de Moscou envers le colonialisme britannique et français, Padmore plaint les autorités communistes, qui prononcent son expulsion officielle en juin 1934 avant de lancer une campagne de dénigrement à son encontre.
Installé à Londres, devenue antistalinienne, Padmore se consacre pleinement à l’organisation des mouvements ouvriers et paysans ainsi que des partis nationalistes dans les colonies. Alors lors d’une rencontre, il a eu la surprise de voir son compatriote C.L.R James comme adjoint. L’étonnement est partagé, car James ignorait que le célèbre George Padmore et son ami d’enfance Malcolm Ivan Meredith Nurse étaient une seule et même personne. Théoricien révolutionnaire, trotskyste, critique hégéliano-marxiste, analyste littéraire et sportif, brillant orateur et mentor de nombreux jeunes militants Noirs, James est, selon le poète barbadien George Lamming, le plus bel esprit né dans les Caraïbes anglophones. James, qui n’est jamais allé à l’université, est aussi le symbole de l’autodidacte et la preuve que les voyages et les rencontres donnent parfois plus de sens à l’éducation qu’à n’importe quel diplôme.
Venu de Trinidad en Angleterre en 1932 pour accompagner le joueur de cricket, et Learie Constantine dans la rédaction de ses Mémoires, James adhère aux thèses trotskystes en côtoyant le prolétariat de la ville industrielle de Nelson, au centre de l’Angleterre, et en parcourant les pays pour couvrir la saison de cricket pour la presse sportive. Fondateur de l’International African Friends of Abyssinia (IAFA) en réponse à l’agression italienne en 1935, James publie en 1938 deux livres marqués par ses discussions avec ses compatriotes Padmore et Eric Williams qui étudient alors à Oxford : (A History of Negro Revolt’), qui étudie les luttes des Noirs depuis le 18e siècle, et surtout, ‘(les Jacobins Noirs), qui analyse la révolution haïtienne.
En Angleterre au milieu des années 1930, James et Padmore animaient la dissidence marxiste et internationaliste : celle qui pointait sans concession les limites de l’idéologie de gauche et de la praxis de la révolution mondiale, et l’incapacité des appareils communistes à penser la question coloniale et raciale. En rompant avec le Komintern en 1934, Padmore rejoint James qui n’avait jamais adhéré au communisme dogmatique et autoritaire de Staline.
Après avoir rendu visite à Trotsky à Mexico en 1939, James est devenu encore plus convaincu de l’importance de refonder l’internationalisme afin de renverser l’impérialisme et le racisme. Bloqué aux États-Unis de 1938 à 1953 à cause de la guerre, James y crée sa propre tendance idéologique (connue sous le pseudonyme de Johnson-Forrest), qui débat avec des groupes socialistes, trotskystes et Noirs.