En 1950, ils s’installèrent à Philadelphie, dans le Mississippi, et se lancèrent dans diverses entreprises commerciales : Medgar était vendeur d’assurances, et Charles exploitait un restaurant, une station-service et d’autres entreprises, tout en commençant à organiser des sections locales de la National Association for the Advancement of Colored People (NAACP). Ils travaillèrent d’abord discrètement, construisant lentement une base de soutien.
En 1954, Medgar s’installe à Jackson pour devenir le premier secrétaire de terrain de la NAACP dans le Mississippi. Il voyage dans tout l’État pour recruter des membres et organiser des campagnes d’inscription sur les listes électorales et des boycotts économiques. Au début des années 1960, le rythme croissant des activités de défense des droits civiques dans le Sud a créé des tensions élevées et constantes, et dans le Mississippi, les conditions étaient souvent au point de rupture.
Le 12 juin 1963, quelques heures après que le président John F. Kennedy eut prononcé un discours télévisé à la nation sur les droits civiques, Medgar Evers fut abattu dans une embuscade devant son domicile. Ce meurtre transforma Evers, qui était un personnage travailleur et efficace, relativement inconnu en dehors du Mississippi, en une personnalité nationale. Il fut enterré avec tous les honneurs militaires au cimetière national d’Arlington et reçut la médaille Spingarn de la NAACP en 1963.
Charles Evers a immédiatement sollicité et obtenu la nomination de la NAACP au poste de son frère dans le Mississippi, et il est ensuite devenu une figure politique majeure de l’État. La veuve d’Evers, Myrlie Evers-Williams, a été la première femme à diriger la NAACP (1995-1998).
Byron de La Beckwith, un ségrégationniste Blanc, a été accusé du meurtre. Il a été libéré en 1964 après deux procès suspendus, mais a été condamné lors d’un troisième procès en 1994. Beckwith a été condamné à la prison à vie et est décédé en prison en 2001.